خاندان ساساني از اوايل سدة 2 م، به تدريج نفوذ و قدرت خود را در ولايت پارس توسعه دادند. ساسان، جد بزرگ ساسانيان كه موبد بزرگ آتشكدة آناهيد در استخر بود، با سلسلة محلي با زرنگي كه در پارس حكومت داشت، پيوند زناشويي بست و پسر وي بابك حدود سال 155 م يا پيش از آن زاده شد و بعدها به جاي پدر نشست. اردشير پسر بابك كه ارگبد دارابگرد شد،‌ در حدود سال‌هاي 211-212 م به شهرهاي اطراف دست‌اندازي كرد و پدر را به شورش بر ضد گوچهر فرمانرواي بازرنگي پارس برانگيخت. بابك نيز در حدود سال 220م، گوچهر را كشت و با همراهي اردشير قلمرو خود را توسعه داد. اردوان پنجم (يا به روايتي چهارم) پادشاه اشكاني – كه از وقايع پارس احساس خطر مي‌كرد – ساسانيان را ياغي خواند و سرانجام كار به جنگ كشيد و در نتيجه، اردشير بابكان تيسفون را متصرف شد و رسماً خود را پادشاه خواند. اردشير حكومت ملوك طوايفي عهد اشكاني را برانداخت، از قدرت خاندان‌هاي بزرگ كاست و با ايجاد سپاه منظم، وحدتي در قلمرو خود پديد آورد. البته استقرار قطعي حكومت اردشير، چند سال پس از غلبه بر اردوان به دست آمد. وي پس از تاج‌گذاري در تيسفون و لشكركشي به شمال بين‌النهرين، بر سر ارمنستان با دولت روم درگير شد و تقريباً تا پايان دورة پادشاهي خود با روميان در جنگ بود. به هر حال، اردشير در نزد جانشينانش اهميت و حيثيت فوق‌العاده يافت و بعدها سرمشق حكمت و خرد تلقي شد.

سلطنت جانشين او، شاپور اول (ح 240 -270 م)، به جنگ‌‌هاي متعدد در شرق و غرب با كوشانيان و روميان گذشت. در جريان همين جنگ‌ها، گرديانوس امپراتور روم كشته شد (ح 244م) و والريانوس امپراتور ديگر روم در 259 يا 260 م با سپاهيانش به اسارت افتاد. حكومت مقتدرانه‌ي شاپور اول، بنياد فرمانروايي ساسانيان را در ايران مستحكم كرد. نشر تعاليم ماني در قلمرو ساسانيان كه با اجازة شاپور اول صورت گرفت، باعث ناخرسندي موبدان زردشتي شد و در زمان بهرام اول، با اصرار كرتير (يا كردير) موبد موبدان، ماني دستگير شد و در زندان جان سپرد (ح 277 م). پس از او نرسه با حمايت بزرگان دولت به پادشاهي نشست. او به نفوذ كرتير خاتمه داد، اما در 298م در ارمنستان از روميان شكست سختي خورد كه به موجب آن، شمال بين‌النهرين و ارمنستان به روم واگذار شدو دجله مرز دو دولت اعلام گرديد. پس از آن، تقريباً تا 40 سال جنگي ميان دو رقيب روي نداد. اين شكست و نتايج آن، چندي ايران را در ضعف وسستي فرو برد. سرانجام بزرگان كشور، پادشاهي را به شاپور دوم فرزند خردسال هرمزد دوم سپردند و خود رشتة امور را در دست گرفتند؛ اما وقتي شاپور به سن رشد رسيد،‌ خود را از نفوذ آنان رهانيد و با عزم و اراده اي استوار حكومت در حال زوال ساسانيان را دوباره احيا كرد و آن را به اوج قدرت رساند. وي ابتدا اعراب مهاجم را به شدت سركوب كرد، چنانكه نزد عربها به «ذوالاكتاف» و پيش ايرانيان به «هو به سنبا» (=سوراخ كنندة شانه‌ها) ملقب شد. شاپور دوم, جنگ با روم را بار ديگر تجديد كرد و در يكي از همين نبردها، يوليانوس امپراتور روم كشته شد (363 م) و مناطق وسيعي به تصرف ساسانيان درآمد.

جانشينان شاپور دوم غالباً بي‌كفايت بودند. در روزگار يزدگرد اول فرصت‌هاي فراواني براي غلبه بر روم پيش آمد،‌ اما او پادشاهي صلح جو بود و از جنگ پرهيز مي‌كرد پسرش بهرام پنجم (420-438م)، معروف به بهرام گور، در شرق و غرب امپراتوري پيكار كرد. در عهد پيروز (حك 459-484م) ، ايران گرفتار تهاجم هياطله از شرق شد كه كشور را در هرج و مرج و ناامني فرو برد و سلطة نجبا و موبدان را بر امور كشور در پي داشت. وقتي قباد اول به حكومت رسيد (488م)، براي كوتاه كردن دست اينان از قدرت، به حمايت از مزدك و تعاليم او برخاست،‌ اما با مخالفت سرسختانة موبدان و نجبا روبه‌رو شد و در نتيجه، مدتي از سلطنت خلع و زنداني گرديد (496م) و چون دوباره به قدرت رسيد (498م)، احتياط اعتدال در پيش گرفت و حتي براي حفظ موقعيت خود، با دشمنان مزدك همراه شد. در 528 يا اوايل 529م، مزدك به مناظره‌ي ساختگي وادار شد و در پايان مجلس، همراه با عدة زيادي از پيروانش به قتل رسيد.

خسرو اول يا خسرو انوشيروان (حك 531- 579م ) كه قتل مزدك و يارانش با هدايت وي انجام شد،‌ قلع و قمع مزدكيان را ادامه داد و جنگ با بيزانس را نيز از سر گرفت (540م). لشكركشي‌هاي او امپراتوري روم شرقي را با مشكلات فراوان مواجه ساخت. سرانجام در 561 م قرارداد صلح 50 ساله‌اي ميان دو دولت بسته شد. خسرو انوشيروان حكومت هياطله را برانداخت (557م) و با ياري دادن به اعراب يمن و اخراج حبشيان از آن سرزمين (ح 575-577م)، نفوذ خود را تا جنوب شبه‌جزيرة عربستان توسعه داد. روزگار خسرو انوشيروان، نه تنها اوج توسعة كشوري و لشكري ايران عهد ساساني بود، بلكه دورة اصلاحات اجتماعي و اداري نيز محسوب مي‌شد. وي در شيوة اخذ ماليات تغييراتي داد و امور اداري و نظامي نيز اصلاحاتي به عمل آورد. در عهد او در مدرسه‌ي طب جندي شاپور، كتاب‌هاي يوناني و هندي، به زبان‌هاي سرياني و پهلوي ترجمه و تدريس مي‌‌شد و ايرانيان در روزگار او با بازي شطرنج و كتاب كليله و دمنه آشنا شدند. از اين رو، نام او به عنوان يك فرمانرواي آرماني و يك حاكم حكيم، در اذهان باقي ماند.

پس از او. پسرش هرمزد چهارم بر تخت نشست (579م). واقعة مهم دوران حكومت او، طغيان بهرام چوبين بود كه به قصد عزل شاهنشاه ساساني، به سوي تيسفون لشكر كشيد. نجبا و موبدان نيز كه از هرمزد ناخرسند بودند، وي را از سلطنت خلع كردند و پسرش خسرو دوم يا خسرو پرويز را بر تخت نشاندند (590م). اما پادشاه جديد از پيش سپاه بهرام چوبين گريخت و به بيزانس پناهنده شد و سرانجام با كمك امپراتور بيزانس، بر بهرام غلبه كرد (591م). خسرو پرويز در مقابل كمك امپراتور بيزانس، طي قراردادي (591م)، بخش‌هايي از قلمرو ساساني را به بيزانس واگذارد و ميان دو امپراتوري صلح برقرار شد؛ اما خلع و قتل امپراتور حامي خسرو، دست او را در يورش به قلمرو روم باز كرد. دو سردار ايراني، شهر براز و شاهين، در آن سرزمين فتوحات قابل توجهي كردند، تا آنجا كه بيزانس تقريباً تمام متصرفات آسيايي خود را از دست داد و حتي قسطنطنيه نيز در خطر حمله قرار گرفت. مصر هم به دست سپاه ساساني افتاد (619م) و بدين ترتيب قلمرو خسروپرويز، به حدود قلمرو هخامنشيان رسيد. اما جنگ، طولاني شد و لجاجت خسرو براي ادامة آن، بيزانس را آمادة تلافي كرد. از 627 م حملات تعرضي بيزانس آغاز شد. آذربايجان ويران و غارت شد و سپاه بيزانس بين‌النهرين را گرفت. خسروپرويز به تيسفون گريخت، اما پيشنهاد صلح را رد كرد. سرانجام در جريان شورش مردم و سرداران، خسروپرويز از سلطنت خلع و سپس زنداني شد. پسر بزرگش شيرويه، به نام قباد دوم بر تخت سلطنت نشست و چند روز بعد خسرو پرويز در زندان كشته شد (628م). سلطنت او جملگي در استبداد و غرور و هوس بازي گذشت و جنگ‌هايي كه او به كشور تحميل كرد، ايران را فقير ويران ساخت.

قباد دوم بلافاصله با بيزانس صلح كرد و 3 سال ماليات مردم را بخشيد، زندانيان پدر را آزاد كرد و از سرداران سپاه دلجويي نمود. اما سلطنت او به يك سال هم نرسيد. طاعوني كه به دنبال جنگ‌هاي خانمان‌سوز خسروپرويز در ايران شايع شده بود، به زندگي قباد دوم نيز خاتمه داد (628م). با مرگ او، ايران در هرج و مرج فرو رفت و نشانه‌هاي انحطاط پديدار شد. در مدت 4 سال، از زمان مرگ خسروپرويز تا روي كار آمدن يزدگرد سوم (628-632م)، بيش از 10 تن بر تخت شاهي ايران نشستند. از ميان اين، اردشير سوم كودكي خردسال بود و بوران، دختر خسروپرويز زني بود كه به طور رسمي تاج شاهي را در ايران بر سر نهاد. آزرميدخت، دختر ديگر خسروپرويز نيز چندي بر تخت سلطنت ساساني تكيه زد.

وقتي بزرگان كشور، يزدگرد نوادة خسروپرويز را به شاهي برداشتند (632م)، او هنوز كم سال بود. يزدگرد سوم، در دومين سال حكومتش، در مرزهاي غربي كشور با نيروي اعراب مسلمان روبه‌رو شد. تا آن زمان، چند سال از پيدايش اسلام در سرزمين حجاز مي‌گذشت، اما ساسانيان فرصت توجه به آن را نيافته بودند. مدتي پس از سقوط حيره به دست مسلمانان (12 ق / 633م)،‌ سپاه عرب در قادسيه (نزديك حيره) اردو زد. به دنبال چند ماه مذاكره، جنگ درگرفت و در پايان آن رستم فرخ هرمزد سردار سپاه ساساني كشته شد (16 ق /637م). پس از آن، تيسفون با وجود مقاومت، سقوط كرد و يزدگر سوم به داخل كشور گريخت و براي آخرين بار در نهاوند مغلوب شد (21 ق/624م). اعراب مسلمان اين پيروزي را «فتح‌الفتوح» خواندند، زيرا از آن پس با هيچ مقاومت سازمان يافته و منظمي روبه‌رو نشدند. يزدگرد سوم هم كه به نواحي دورافتادة كشور گريخته بود، پس از سالهاي سرگرداني در 31 ق / 651م، در حوالي مرو در آسيابي كشته شد. با مرگ او، نه تنها سلسله‌ي ساساني به پايان آمد، بلكه ايران با پشت سر نهادن در دنياي باستاني خود، وارد دوران اسلامي حيات خويش شد.